動物模型的構(gòu)建基礎(chǔ)方法

更新時(shí)間：2025-12-12

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　　動物模型是生命科學(xué)和醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域研究疾病機(jī)制、篩選藥物的核心工具，其構(gòu)建需遵循相似性、可重復(fù)性、適用性原則，以下是幾種通用且基礎(chǔ)的構(gòu)建方法，便于快速理解和應(yīng)用。

　　一、誘發(fā)性動物模型構(gòu)建法

　　這是常用的基礎(chǔ)方法之一，通過人工施加物理、化學(xué)、生物等外界因素，誘導(dǎo)動物出現(xiàn)特定疾病或病理狀態(tài)。

　　物理誘導(dǎo)法

　　原理：利用機(jī)械損傷、射線照射、溫度刺激等物理手段造模。

　　示例：給大鼠實(shí)施大腦中動脈阻塞手術(shù)，構(gòu)建缺血性腦卒中模型；通過紫外線長期照射小鼠皮膚，建立皮膚光老化模型；對兔膝關(guān)節(jié)施加機(jī)械撞擊，制作骨關(guān)節(jié)炎模型。

　　特點(diǎn)：造模條件可控，模型病理表現(xiàn)直觀，但可能伴隨多組織損傷，需精準(zhǔn)控制刺激強(qiáng)度。

　　化學(xué)誘導(dǎo)法

　　原理：借助化學(xué)試劑的毒性或生理活性，干擾動物正常生理代謝，誘發(fā)疾病。

　　示例：給小鼠腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)，破壞胰島 β 細(xì)胞，構(gòu)建 1 型糖尿病模型；用二乙基亞硝胺(DEN)長期灌胃大鼠，建立肝癌模型；向大鼠體內(nèi)注射角叉菜膠，誘導(dǎo)足趾炎癥腫脹，制作急性炎癥模型。

　　特點(diǎn)：操作簡便、成本較低，模型成模率高，但部分試劑存在毒性，需做好實(shí)驗(yàn)人員防護(hù)和動物飼養(yǎng)環(huán)境管控。

　　生物誘導(dǎo)法

　　原理：通過接種病原體(細(xì)菌、病毒、寄生蟲等)或生物活性因子，讓動物感染疾病或出現(xiàn)特定病理反應(yīng)。

　　示例：給小鼠滴鼻接種流感病毒，構(gòu)建流感感染模型；向大鼠體內(nèi)注射豬鏈球菌，建立細(xì)菌性腦膜炎模型；用幽門螺桿菌灌胃小鼠，制作慢性胃炎模型。

　　特點(diǎn)：模型與人類自然發(fā)病狀態(tài)相似度高，適合研究感染性疾病機(jī)制，但需嚴(yán)格把控生物安全，防止病原體擴(kuò)散。

　　二、自發(fā)性動物模型構(gòu)建法

　　該方法依托動物自身的遺傳突變或自然發(fā)病特性，篩選并培育具有特定疾病表型的品系。

　　原理

　　利用動物種群中自發(fā)出現(xiàn)的遺傳變異，通過近親繁殖等育種手段，固定其疾病性狀，形成穩(wěn)定的疾病模型品系。

　　示例

　　裸鼠(無胸腺、T 細(xì)胞缺陷)，是腫瘤移植和免疫缺陷相關(guān)研究的經(jīng)典模型；

　　db/db 小鼠、ob/ob 小鼠因基因缺陷存在肥胖和胰島素抵抗，可作為 2 型糖尿病研究模型；

　　自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，無需人工干預(yù)即可出現(xiàn)血壓升高，適用于高血壓疾病機(jī)制和藥物研發(fā)。

　　特點(diǎn)

　　模型疾病發(fā)生、發(fā)展過程與人類自然病程接近，數(shù)據(jù)可靠性強(qiáng)，但培育周期長、成本高，且可選擇的疾病品系有限。

　　三、基因修飾動物模型構(gòu)建法

　　通過基因工程技術(shù)改變動物的基因序列，使其呈現(xiàn)特定疾病表型，是現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究的核心模型構(gòu)建技術(shù)。

　　轉(zhuǎn)基因法

　　原理：將外源基因?qū)雱游锸芫鸦蚺咛ジ杉?xì)胞，使其在體內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)，從而引發(fā)特定病理狀態(tài)。

　　示例：將人源 APP 突變基因轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，構(gòu)建阿爾茨海默病模型；導(dǎo)入癌基因培育出腫瘤易感小鼠模型。

　　基因敲除 / 敲入法

　　原理：利用 CRISPR/Cas9、ES 細(xì)胞打靶等技術(shù)，敲除動物體內(nèi)特定功能基因，或替換為突變基因，造成基因功能缺失或異常。

　　示例：敲除小鼠 p53 抑癌基因，構(gòu)建腫瘤易發(fā)模型；將人源凝血因子 Ⅷ 基因敲入小鼠，制作血友病 A 研究模型。

　　特點(diǎn)

　　模型特異性強(qiáng)，可精準(zhǔn)模擬單基因或多基因疾病，適合疾病機(jī)制的深度研究，但技術(shù)門檻高、實(shí)驗(yàn)周期長，且部分模型存在表型外顯率差異。

　　四、移植性動物模型構(gòu)建法

　　將人體或其他動物的組織、細(xì)胞移植到實(shí)驗(yàn)動物體內(nèi)，使其形成相應(yīng)的病理組織，多用于腫瘤和器官疾病研究。

　　腫瘤移植模型

　　原理：將腫瘤細(xì)胞系或患者來源的腫瘤組織(PDX 模型)接種到免疫缺陷動物(如裸鼠、NOD-SCID 小鼠)體內(nèi)，使其生長成腫瘤。

　　特點(diǎn)：PDX 模型能大程度保留腫瘤的原始病理特征和異質(zhì)性，是抗腫瘤藥物臨床前篩選的重要工具。

　　五、構(gòu)建后的基礎(chǔ)驗(yàn)證

　　無論采用哪種方法，模型構(gòu)建完成后都需進(jìn)行基礎(chǔ)驗(yàn)證，確保模型符合實(shí)驗(yàn)需求：

　　病理指標(biāo)驗(yàn)證：通過組織切片、生化檢測等，確認(rèn)動物出現(xiàn)目標(biāo)疾病的典型病理特征；

　　行為學(xué) / 生理指標(biāo)驗(yàn)證：針對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等疾病，檢測動物的行為、血壓、血糖等指標(biāo)是否符合模型要求；

　　穩(wěn)定性驗(yàn)證：觀察模型在一定周期內(nèi)的病理狀態(tài)是否穩(wěn)定，確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的可重復(fù)性。